永安七年（公元 264 年）春正月，孙休下令大赦天下。二月，镇军将军陆抗、抚军将军步协、征西将军留平、建平太守盛曼，率领部众围攻蜀国巴东守将罗宪。
夏四月，魏国新归附的将领王稚带领军队从海路攻入句章，抢掠当地官吏和百姓的财物，还掳走了二百多名男女。吴国将军孙越在半路截击，缴获了一艘船，抓获了三十人。
秋七月，一群海贼攻破海盐县，杀了司盐校尉骆秀。孙休派中书郎刘川从庐陵调兵平乱。豫章百姓张节等人趁机作乱，聚集了一万多人。魏国派将军胡烈率领二万步兵骑兵侵犯西陵，目的是救援罗宪，陆抗等人只好率军撤退。朝廷又从交州分出一部分地区设立广州。
壬午日，再次大赦天下。癸未日，孙休去世，年仅三十岁，谥号景皇帝。（《江表传》记载：孙休病重时，已经说不出话，就亲手写下诏书召丞相濮阳兴入宫，让儿子孙｛雨单｝出来拜见他。孙休拉着濮阳兴的手臂，指着孙｛雨单｝把他托付给濮阳兴。）
葛洪在《抱朴子》中记载：吴景帝孙休时期，守将在广陵挖掘各家坟墓，取来棺材板用来修筑城墙，毁坏的坟墓非常多。后来又挖开一座大墓，里面有多层楼阁，门窗都能绕着轴转动开关，四周还有可供车马通行的小道，高度足够骑马。墓里还铸了几十个铜人，都有五尺高，戴着大帽子，穿着红衣服，手持宝剑排列在灵座两侧，铜人背后的石壁上都刻着字，有的写着殿中将军，有的写着侍郎、常侍，看起来像是公主的坟墓。打开棺材，里面有一具尸体，头发已经花白，衣帽却很鲜艳，脸色身体就像活人一样。棺材里铺着一尺多厚的云母，用三十枚白玉璧垫着尸体。士兵们一起把尸体抬出来，靠在墓壁上。有一块一尺多长的玉，形状像冬瓜，从死人怀里掉出来落在地上。尸体的两耳和鼻孔里，都有枣子大小的黄金，这就是用器物保护骸骨而使尸体不腐烂的效果。
孙皓，字元宗，是孙权的孙子，孙和的儿子，还有一个名字叫彭祖，字皓宗。孙休即位后，封孙皓为乌程侯，让他去封国。西湖百姓景养给孙皓相面，说他将来会大富大贵，孙皓心里暗暗高兴，却不敢表露出来。
孙休去世后，当时蜀国刚刚灭亡，交址又发生叛乱，国内人心惶惶，大臣们都希望能有一个年长的君主。左典军万彧以前担任乌程县令，和孙皓关系很好，他称赞孙皓有才能、有见识、做事果断，和长沙桓王孙策是同一类人，而且还很好学，遵守法度，多次向丞相濮阳兴、左将军张布推荐。濮阳兴、张布劝说孙休的妃子朱太后，想立孙皓为继承人。朱太后说：“我一个寡妇，哪里懂得国家大事，只要对吴国有利，能保住宗庙就行了。” 于是就迎接孙皓即位，当时孙皓二十三岁。他改了年号，大赦天下。这一年，正是魏国的咸熙元年（公元 264 年）。