建武二十四年（48年），以六旬高龄领兵远征武陵、五溪蛮夷，次年受阻于壶头，在军中病逝，享年六十四岁。
死后受人构陷，被收回新息侯印绶，又因外戚之家不得封侯预政，故未得入云台二十八将之列。
建初三年（78年），汉章帝为马援平反，追赐谥号“忠成”。
唐宋时配享武庙，并被宋徽宗加封为“忠显佑顺王”，清圣祖时从祀历代帝王庙。
马援戎马多年，在东汉建立前后屡立战功，其老当益壮、马革裹尸的气概，受到后人的崇敬，着有《铜马相法》等。
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虮虱无依：有一次，马援在寻阳平定山林乱者，曾上表光武帝，其中有这样的话：“破贼须灭巢，除掉山林竹木，敌人就没有藏身之地了。好比小孩头上生了虮虱，剃一个光头，虮虱也就无所依附了。”
据说，光武帝览书后，觉得马援所言堪称绝妙，当场下令把宫中小黄门头上有虱子的，一律剃成了光头。
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马革裹尸：起初，马援的大军凯旋归来，快到的时候，朋友们都来迎接，犒劳。
平陵人孟冀，是出了名有计谋的人，和在座的朋友一起祝贺马援，马援说：“我希望你有好话教导我，怎么反而同众人一样呢？我立了小功就接受了一个大县，功劳浅薄而赏赐厚重，像这样怎么能够长久呢？先生有什么来帮助我呢？”
孟冀说：“我智力低下，不知如何回答。”
马援说：“如今匈奴和乌桓仍然在北边侵扰，我想攻击他们。男子汉应该死在边疆战场，用马皮包着尸体下葬，怎么能安心享受儿女侍奉而老死在家里呢！”
孟冀：“你确实是烈士啊，确实是应当那样啊”
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画虎不成反类犬：马援在劝诫侄儿马严、马敦的信中说：“我想你们听到人家过失，要像听父母之名一样，耳可以听到，口不可说啊。
喜欢议论人的长短，乱讥刺时政，这是我最厌恶的，我是宁肯死也不愿听到子孙们有这种行为的。
你们知道我非常厌恶此事，我之所以要再次讲到此事要像男女婚嫁时施衿结褵一样，申明父母的训诫，要使你们牢记不忘
。龙伯高敦厚周到谨慎，口无异言，谦约节俭，清廉公正有威望，我很爱他、敬重他，愿你们向他学习。
杜季良豪侠好讲义气，忧人之忧，乐人之乐，好人坏人都合得来，父亲死了，几个郡的人都来吊唁，我爱他敬重他，但不愿你们向他学习。
学习龙伯高不到家，还是一个谨慎勤勉的人，所谓雕刻鸿鹄不成可以像一只鹜（刻鹄不成尚类鹜）哩。
学习杜季良不到家，就堕落成为天下的轻薄儿，所谓画虎不成反像犬（画虎不成反类狗）了。
到现在为止杜季良还不可知，郡将下车（意指刚到任）就切齿恨他，州郡也都以此为言。我常为他感到寒心，所以我不愿子孙们学他。”