在托勒密三世统治的最后几年，希腊爆发了克里奥米尼恩战争（Cleomenean War，公元前229年－公元前222年），尽管斯巴达的克利奥米尼三世（Cleomenes III）获得了大量托勒密支持，但仍被安提柯领导的联盟彻底击败，被迫逃亡埃及。
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公元前222年10月至12月间的某个时候，托勒密三世·尤尔盖特斯去世，托勒密四世·菲洛帕托被加冕为王。
当时，新任国王年约二十岁，受到两位显赫贵族索西比乌斯（Sosibius）和托勒密四世的情妇阿加托克利娅（Agathoclea）的兄长阿加托克利斯（Agathocles）的强烈影响。
托勒密四世即位后，索西比乌斯策划了一场大规模的王室清洗，以消除任何可能反对他的人。
据推测，托勒密四世的叔叔利西马科斯（Lysimachus）可能在此时被谋杀。
他的母亲贝勒尼基二世（Berenice II）被认为支持其弟弟马加斯（Magas），后者掌握了重要的军事指挥权，并且深受军队的欢迎，因此马加斯在浴室中被活活烫死。
贝勒尼基二世随后不久也去世；据说她是被毒死的。
相比之下，托勒密四世的姐姐阿尔西诺伊三世（Arsinoe III）则被安排与国王密切联系。
到公元前220年时，他们已经成婚。
兄妹婚姻在埃及王室中相当常见，包括托勒密家族在内。
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公元前222年，安条克三世继承了塞琉古王位，他迅速展现出一位充满活力的领导者形象，决心恢复塞琉古的力量，并扭转第三次叙利亚战争（Third Syrian War）中塞琉古遭受的损失。
公元前221年，即他即位的次年，安条克三世入侵了托勒密统治下的科尔-叙利亚（Coele-Syria）。
然而，他被该地区的托勒密总督提奥多图斯（Theodotus）击退，不得不转而东进，以应对他的米底（Media）总督莫隆（Molon）发起的叛乱。
公元前219年春，安条克三世再次发起进攻，攻占了关键的港口城市塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria）——这座城市被誉为“塞琉古王朝的摇篮”，自公元前246年起一直在托勒密控制之下。