托勒密三世在公元前245年返回埃及，传闻他带走了4万塔兰特的黄金和几个世纪前被波斯人掠夺的埃及神像。
塞琉古首先进入巴比伦和美索不达米亚，赢得了帝国东部地区的忠诚，然后向叙利亚进军，到公元前244年重新夺回了安条克。
接着，他又收复了该地区的其他主要城市。
到公元前242年，北叙利亚的内部地区已经恢复，塞琉古甚至能够对托勒密控制的叙利亚地区进行袭击，尤其是在大马士革附近。
在其他地方，塞琉古人则不太成功。
在爱琴海，托勒密的军队成功控制了以弗所、色诺芬（Ainos）和马罗尼亚（Maroneia）等地，以及达达尼尔海峡亚细亚一侧的几座城市。
公元前241年，双方终于达成和平，并签署了条约。
托勒密承认塞琉古为王，并再次接受埃勒乌塞罗斯河（Eleutheros）为两国在叙利亚的边界。
然而，托勒密保留了在色诺芬、以弗所及最重要的塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria）的征服。
这座城市是塞琉古王朝创始人塞琉古一世（Seleucus I）的墓地，控制着从安条克的主要贸易。
塞琉古渴望收复这座城市，后来成为公元前219年第四次叙利亚战争（Fourth Syrian War）爆发的主要原因之一。
与此同时，安条克斯·希拉克斯在小亚细亚自立为王，成为塞琉古的对手，得到了他们专横的母亲劳迪基的支持。
塞琉古对安条克斯·希拉克斯发动了攻击，但未能攻克萨迪斯（Sardis）。
经过两年的僵局，兄弟俩在公元前237年左右的安卡拉战役（Battle of Ancyra）中相遇。
在庞提斯的米特里达梯二世和加拉提亚（Galatians）的支持下，安条克斯·希拉克斯获胜，塞琉古勉强逃得一命。
此后，塞琉古将塔乌鲁斯山以外的地区留给了他的兄弟和安纳托利亚（Anatolia）的其他势力，两者之间维持着一种不安的和平。
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塞琉古二世·卡利尼库斯随后着手解决过去几十年中帝国东部省份出现的问题，并展开了一次远征，试图重新夺回帕提亚，但结果却无功而返。